Pertenecía a una de las familias más conspicuas de Armenia Menor. El año 361, después de haber sido expulsado por los arrianos, éstos y los católicos lo trajeron del destierro y lo hicieron arzobispo de Antioquía, la sede más importante del Oriente. Nuevamente fue desterrado por los arrianos. La muerte del emperador Valente, en el 378, puso fin definitivo a la persecución arriana y Melecio fue restablecido en su sede. Su muerte acaeció mientras presidía el segundo Concilio Ecuménico de Constantinopla, el año 381.