Fue el sucesor de San Melquíades y gobernó la Iglesia del año 314 al 335. Bajo Silvestre I, la Iglesia, después de 300 años de persecución, salió de las catacumbas. En este tiempo se edificaron, entre otras, las dos basílicas: San Juan de Letrán y San Pedro. El año 325 reunió en Nicea el primer concilio ecuménico al que asistieron más de 300 obispos y el mismo emperador Constantino; allí se condenó la herejía de Arrio. En otro concilio, celebrado en Arlés, se estableció que la fiesta de Pascua se celebrase el domingo después del día 14 de la luna de marzo. Después de gobernar la Iglesia durante 22 años, murió santamente el año 335, a edad muy avanzada.